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El primer caso conocido de VIH en un ser humano se detectó en una muestra de sangre recogida en 1959 de un hombre en Kinshasa, República Democrática del Congo. (No se sabe cómo contrajo esta persona la infección). El análisis genético de esta muestra de sangre pareció indicar que el VIH-1 puede haber provenido de un virus único a finales de la década de 1940 o principios de los 50.

Sabemos que el virus ha existido en los Estados Unidos, por lo menos, desde mediados y finales de la década de 1970. Entre 1979-1981, médicos en Los Angeles y Nueva York empezaron a reportar tipos poco comunes de neumonía, cáncer y otras enfermedades en un número de pacientes masculinos que tenían relaciones sexuales con otros hombres. Estas eran afecciones que no se encontraban generalmente en las personas con sistemas inmunológicos sanos.

En 1982, los funcionarios de salud pública empezaron a usar el término "síndrome de inmunodeficiencia adquirida" o SIDA, para describir la aparición de infecciones oportunistas, el sarcoma de Kaposi (un tipo de cáncer) y la neumonía de Pneumocystis Carinii en personas que antes estaban sanas. Ese año empezó a hacerse un seguimiento formal (vigilancia) de los casos de SIDA en los Estados Unidos.

En 1983, los científicos descubrieron el virus que causa el SIDA. Inicialmente, un comité científico internacional le dio al virus el nombre de VTLH-III/LAV (virus linfotrópico de células T humano tipo III/virus de linfadenopatía-asociado). Este nombre se cambió posteriormente al VIH (virus de inmunodeficiencia humana).

Durante muchos años, los científicos elaboraron teorías sobre los orígenes del VIH y su mecanismo de aparición en la población humana, y la mayoría de ellos creían que el VIH se originaba en otros primates. Más adelante, en 1999, un equipo de investigadores internacionales reportó que habían descubierto los orígenes del VIH-1, la cepa predominante del VIH en el mundo desarrollado. Una subespecie de chimpancé originaria del occidente de África ecuatorial fue identificada como la fuente original del virus. Los investigadores creen que el VIH-1 entró a la población humana cuando los cazadores resultaron expuestos a la sangre infectada de este animal.