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Los genes modificadores afectan la expresión de algunos alelos, lo cual puede aumentar o disminuir la penetración de una mutación de línea germinal, como por ejemplo, un alelo alterado de susceptibilidad al cáncer. La penetración también puede ser afectada por mutaciones en los genes de respuesta al daño del ADN, cuya función normal es la de reconocer y reparar el daño genético. Si la reparación no funciona, las mutaciones se pueden acumular en otros genes, aumentando la probabilidad de que una célula en particular progresará al cáncer.
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