La metilación del genoma puede hacer que áreas se conviertan en silenciosas. Hay dos tipos de metilación que ocurren. La metilación de mantenimiento añade grupos metilo a cadenas de ADN recientemente sintetizadas en puntos opuestos a los sitios metilados en la cadena madre. Esta actividad asegura que las moléculas hijas de ADN mantengan un patrón de metilación después de la división celular. También existe la metilación de novo, la cual puede añadir grupos de metilo en posiciones totalmente nuevas y cambiar el patrón en una región localizada del genoma.

Los genes que se deben expresar en todos los tejidos tienen regiones no metiladas, conocidas como islotes CpG, localizadas en la dirección opuesta. Por otra parte, los genes que se deben desactivar en los tejidos diferenciados tienen estos islotes metilados. Esto permite que un complejo histona-deacetilasa (histone deacetylase complex o HDAC, en inglés) se una y comprima la forma del material genómico e inactive el gen.