Apoyo y recursos

Quimioterapia de inducción
Profilaxis del sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda
Sarcoma granulocítico/cloroma
Ensayos clínicos en curso

Los principios generales que rigen el tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan más adelante, seguidos de una discusión más específica del tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA), síndrome de Down, síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).

Debido a la intensidad de la terapia que se utiliza para tratar a los niños con LMA, los pacientes deben tener un cuidado que sea coordinado por especialistas en oncología pediátrica y se deben tratar en centros oncológicos u hospitales con los servicios necesarios de cuidados médicos de apoyo (por ejemplo, administrar productos sanguíneos especializados; manejo de complicaciones infecciosas; proveer cuidado intensivo pediátrico; y proveer apoyo emocional y de desarrollo).

Los protocolos pediátricos contemporáneos eficaces para la LMA logran tasas de remisión completa de 75% a 90%.[1-3] De aquellos pacientes que no entran en remisión, alrededor de la mitad tiene leucemia resistente y la otra mitad muere a raíz de las complicaciones propias de la enfermedad o de su tratamiento. A fin de alcanzar una remisión completa suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la médula ósea (con excepción del subtipo M3 de LPA). Dado que la quimioterapia de inducción ocasiona una mielosupresión grave, la morbilidad y la mortalidad derivada de la aparición de infección o hemorragia durante el periodo de inducción pueden ser significativas.

Los dos fármacos más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con más frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos como etopósido o tioguanina.[1-3] Por ejemplo, los regímenes con dexametasona, citarabina, tioguanina, etopósido, y rubidomicina (DCTER, por sus siglas en inglés) e idarrubicina (IDA)-DCTER intensamente regulados del Grupo de Estudio del Cáncer Infantil (CCG, por sus siglas en inglés) utilizaron citarabina, daunorrubicina o idarrubicina, dexametasona, etopósido y tioguanina administrada como dos tratamientos de cuatro días cada uno separados por un intervalo de seis días.[3,4] El grupo alemán de Berlín, Francfort y Munster (BFM) ha estudiado estudió citarabina y junto con etopósido ya sea con daunorrubicina o idarrubicina más etopósido (ADE o AIE) administrados en ocho días.[2,5,6] El ensayo del Consejo médico de investigación del Reino Unido (MRC, por sus siglas en inglés) 10 comparó la inducción con ADE frente a citarabina y daunorrubicina administradas con tioguanina (DAT); los resultados no mostraron diferencia alguna entre los grupos con tioguanina y etopósido en la tasa de remisión y la supervivencia sin enfermedad.[7] El MRC también estudió la citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE).[1,7,8]

La daunorrubicina es la antraciclina más empleada en los regímenes de inducción en niños con LMA es la daunorrubicina,[1-3] aunque también se han empleado idarrubicina y la antracenediona mitoxantrona.[5] En un estudio aleatorio en niños con diagnóstico reciente de LMA en el cual se comparó la daunorrubicina con la idarrubicina (ambas administradas con citarabina y etopósido) se observó una tendencia en favor de la idarrubicina, pero el pequeño beneficio de ésta en términos de la tasa de remisión y la supervivencia sin complicaciones (SSC) no fue estadísticamente significativo.[5] De manera similar, estudios en los cuales se han comparado la idarrubicina y la daunorrubicina en adultos con LMA no han arrojado datos probatorios claros de que la idarrubicina sea más eficaz que la daunorrubicina.[2] En un estudio piloto CCG, se informó sobre la toxicidad excesiva de IDA-DCTER comparada con los datos importantes sobre el DCTER.[4] Los resultados preliminares de la comparación aleatoria de daunorrubicina o mitoxantrona combinados con citarabina y etopósido mostraron muertes de inducción y porcentajes de enfermedad resistente similares.[8] Ante la falta de datos convincentes que otra antraciclina o mitoxantrona produce resultados superiores a los de la daunorrubicina cuando se administra en dosis de toxicidad equivalente, la daunorrubicina sigue siendo la antraciclina de mayor uso durante el tratamiento de inducción en los niños con LMA en los Estados Unidos.

La intensidad de tratamiento de inducción influye en el resultado general de la terapia. El estudio CCG 2891 demostró que el tratamiento de inducción intensamente regulado (cursos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de sólo seis días) resultó en una mejor SSC que el tratamiento de inducción regulado estándar (cursos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de dos o más semanas).[3] El MRC ha intensificado el tratamiento de inducción prolongando la duración del tratamiento con citarabina a diez días.[1] Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de dosis altas de citarabina. Si bien los estudios en adultos de edad mediana indican que la intensificación del tratamiento de inducción con dosis alta de citarabina en (2–3 g/m²/dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con el uso de citarabina en dosis estándar,[9,10] no se pudo observar un beneficio del uso de citarabina en dosis alta comparada con la dosis estándar en niños (con una dosis de citarabina de 1 g/m² administrada dos veces al día durante siete días combinada con daunorrubicina y tioguanina).[11]

No se ha notificado de estudios aleatorizados para evaluar el efecto de los factores de crecimiento hematopoyéticos durante el tratamiento de inducción en pacientes pediátricos con LMA, por lo que los posibles beneficios de estos fármacos en los niños con LMA tienen que extrapolarse de las experiencias obtenidas en adultos. El uso de factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) durante el tratamiento de inducción en la LMA se ha evaluado en numerosos estudios controlados con placebo con el propósito de reducir los efectos tóxicos relacionados con la mielosupresión prolongada.[12,13] El tratamiento con factores hematopoyéticos de crecimiento suele comenzar al cabo de uno o dos días de terminada la terapia citotóxica y se continúa hasta la recuperación de los granulocitos. Se ha observado una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso bien sea de G-CSF o de GM-CSF.[12] La mayoría, pero no todos, de los estudios aleatorios mostró reducciones estadísticamente significativas en la duración de la hospitalización y el uso de antibióticos en pacientes que recibieron factores de crecimiento hematopoyéticos.[12] No obstante, rara vez se han observado efectos significativos sobre la mortalidad relacionada con el tratamiento o sobre la supervivencia general (SG).[12]

Si bien la presencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico (es decir, la existencia de signos clínicos neurológicos o células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en la preparación de citocentrifugado) es más frecuente en la LMA infantil que en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de los niños, la reducción en la SG directamente atribuible al compromiso del SNC no ha sido demostrada de forma convincente en la LMA infantil. Este hallazgo quizás guarda relación tanto con las más altas dosis de quimioterapia que se usan en la LMA (que pueden atravesar la barrera hematoencefálica) como con el hecho de que la enfermedad medular en la LMA todavía no se ha puesto eficazmente bajo control a largo plazo como sí ha ocurrido con la LLA. Los niños con LMA de los subtipos M4 y M5 tienen la más alta incidencia de leucemia del SNC (en especial aquellos que tienen aberraciones cromosómicas de tipo inv[16] o 11q23). En la actualidad se ha incorporado el uso de alguna forma de tratamiento del SNC (quimioterapia intratecal con o sin irradiación craneal) a la mayor parte de los protocolos de tratamiento de la LMA infantil y se la considera como una parte estándar de la terapia de LMA.[14]

El sarcoma granulocítico (GS, por sus siglas en inglés) (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas. Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único indicio de la leucemia. En una revisión de tres estudios de LMA realizados por el antiguo CCG menos de 1% de los pacientes presentaban GS aislado y 11% padecían GS y enfermedad de la médula ósea al momento del diagnóstico.[15] Cabe destacar que el paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, debe recibir tratamiento como si presentase enfermedad sistémica. Los pacientes con GS aislado tienen un buen pronóstico si reciben tratamiento con terapia para LMA. Para los pacientes que padecen GS además de compromiso de la médula ósea, el desenlace cuando la enfermedad se limita a la piel es peor que cuando no se tiene GS. Los pacientes con LMA que compromete sitios además de la piel (por ejemplo, la órbita, la cabeza y el cuello) tienen un pronóstico similar al de los pacientes con leucemia medular solamente. Muchos de estos pacientes tienen t(8;21) con mieloblastomas orbitales. El uso de radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con GS que han tenido una respuesta completa a la quimioterapia, pero podría resultar necesaria si el sitio(s) de GS no muestran una respuesta total a la quimioterapia.[15]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute myeloid leukemia and other myeloid malignancies. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 19 (10): 2705-13, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Woods WG, Kobrinsky N, Buckley JD, et al.: Timed-sequential induction therapy improves postremission outcome in acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 87 (12): 4979-89, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Lange BJ, Dinndorf P, Smith FO, et al.: Pilot study of idarubicin-based intensive-timing induction therapy for children with previously untreated acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 2941. J Clin Oncol 22 (1): 150-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Idarubicin improves blast cell clearance during induction therapy in children with AML: results of study AML-BFM 93. AML-BFM Study Group. Leukemia 15 (3): 348-54, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Creutzig U, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Early deaths and treatment-related mortality in children undergoing therapy for acute myeloid leukemia: analysis of the multicenter clinical trials AML-BFM 93 and AML-BFM 98. J Clin Oncol 22 (21): 4384-93, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Hann IM, Stevens RF, Goldstone AH, et al.: Randomized comparison of DAT versus ADE as induction chemotherapy in children and younger adults with acute myeloid leukemia. Results of the Medical Research Council's 10th AML trial (MRC AML10). Adult and Childhood Leukaemia Working Parties of the Medical Research Council. Blood 89 (7): 2311-8, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Hann IM, Webb DK, Gibson BE, et al.: MRC trials in childhood acute myeloid leukaemia. Ann Hematol 83 (Suppl 1): S108-12, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al.: A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 88 (8): 2841-51, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Bishop JF, Matthews JP, Young GA, et al.: A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood 87 (5): 1710-7, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Becton D, Ravindranath Y, Dahl GV, et al.: A phase III study of intensive cytarabine (Ara-C) induction followed by cyclosporine (CSA) modulation of drug resistance in de novo pediatric AML; POG 9421. [Abstract] Blood 98 (11 Pt 1): A-1929, 461a, 2001. 
    
    
12. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al.: 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18 (20): 3558-85, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Creutzig U, Zimmermann M, Lehrnbecher T, et al.: Less toxicity by optimizing chemotherapy, but not by addition of granulocyte colony-stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid leukemia: results of AML-BFM 98. J Clin Oncol 24 (27): 4499-506, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Pui CH, Dahl GV, Kalwinsky DK, et al.: Central nervous system leukemia in children with acute nonlymphoblastic leukemia. Blood 66 (5): 1062-7, 1985.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Dusenbery KE, Howells WB, Arthur DC, et al.: Extramedullary leukemia in children with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 25 (10): 760-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    

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