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Si los invasores extraños tienen éxito en poder pasar sus barreras de la piel y pueden alcanzar los tejidos del cuerpo, ellos por lo general son reconocidos, ingeridos y destruidos por fagocitos localizados estratégicamente por todo el cuerpo. Los macrófagos y los neutrófilos son los fagocitos principales involucrados, con los macrófagos siendo la primera línea de defensa. Los monocitos dejan de circular en la sangre y maduran hacia macrófagos especializados que migran dentro de los tejidos del cuerpo y se preparan para la invasión. Los grandes números de macrófagos maduros residen en el tejido conectivo, a lo largo del tracto digestivo, en los pulmones, en el bazo y a lo largo de ciertos vasos sanguíneos en el hígado, en donde se conocen como células de Kupffer.
Los neutrófilos son células inmunes de vida corta que permanecen circulando en la sangre. Cuando los macrófagos basados en el tejido encuentran a invasores, los neutrófilos pronto refuerzan su respuesta inmune movilizándose al sitio de infección en grandes números.
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